上期，我们介绍到TKI药物的诞生给曲妥珠单抗耐药或复发的HER2阳性乳腺癌患者带来了希望。但不管是单抗类或是TKI类药物的最大抗肿瘤活性都是通过联合化疗实现的。

 

# 考虑其中的原因：①高增殖率的HER2过度表达细胞对化疗具有更高的反应性；②HER2表达的异质性，也就是HER-2阳性型乳腺癌也仅仅是一部分细胞表达HER-2。

新一代的抗体偶联药物（ADC）是一类将特异性抗体与细胞毒药物通过连接子相结合的药物，这个结构让ADC药物兼备传统小分子化疗的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。

 

目前FDA批准了两种抗HER2 ADC，一个是T-DM1（注射用恩美曲妥珠单抗-赫赛莱），另一个则是最近名声大噪的T-DXd（DS-8201；ENHERTU)。

 

 

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 01 T-DM1（恩美曲妥珠单抗）

 

ADC药物结构图：通过单抗与小分子的偶联，实现靶向杀伤功能

 

 

 

T-DM1（注射用恩美曲妥珠单抗-赫赛莱）是第一个被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC药物，主要由曲妥珠单抗和抗微管类化疗药物美坦新（DM1）通过不可裂解连接子MCC连接而成。由曲妥珠单抗将化疗药物带到HER2扩增的肿瘤细胞进行“靶向杀伤”。

■ EMILIA研究结果显示，在HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗中，T-DM1对比卡培他滨+拉帕替尼，使患者PFS显著延长了3.2个月（9.6个月 vs 6.4个月，HR=0.650，P<0.001），OS显著延长了5.8个月（30.9个月 vs 25.1个月，HR=0.682，P=0.0006）。

亚组分析显示二线或后线使用T-DM1仍可获益。

■ KATHERINE研究显示，新辅助治疗中使用了紫杉醇化疗及抗HER2靶向治疗，未达到病理学完全缓解（non-pCR）的患者，采用曲妥珠单抗治疗对比T-DM1强化辅助治疗，T-DM1强化辅助治疗患者复发和死亡风险下降50%，iDFS的绝对差异为11.3%，而且T-DM1治疗获益。

因此基于EMILIA研究与KATHERINE研究，目前T-DM1获批用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌二线及后线治疗，以及抗HER2新辅助治疗后仍然有残留病灶的早期HER2阳性乳腺癌患者。

 

 

 02 T-DXd

T-DXd，也称DS-8201，是FDA批准的第二个用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌的ADC药物。与T-DM1相同的是T-DXd的抗体部分也是曲妥珠单抗，但其载荷的化疗药物为高效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）。

 

此外，T-Dxd的连接子部分是可裂解的，这样T-DXd不仅可以靶向杀伤HER2扩增的肿瘤细胞，还可穿过细胞膜对旁邻肿瘤细胞产生杀伤作用，发挥“旁观者杀伤效应”。

 

 

ADC药物的作用机制

 

 

 

■ 最新的DESTINY-Breast 03研究显示，在晚期阶段既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的患者中，使用DS-8201治疗的疗效显著优于T-DM1，研究者评估PFS为 25.1个月对比 7.2个月（HR 0.27，P=6.5×10ˉ²⁴）。

这一令人惊艳的结果刷新了HER2阳性晚期乳腺癌无进展生存期（PFS）的历史纪录。也使得T-DXd成为NCCN等最新国际指南推荐的二线优选方案，也被写入了中国CSCO指南。

T-Dxd的横空出世，正在改写HER-2阳性乳腺癌治疗的整体格局！

 

 

DESTINY-Breast03研究中T-DXd 与T-DM1的PFS对比

 

 

 

 

 03 其他ADC药物

此外，国内外仍有众多靶向HER2的ADC药物，如RC-48、SYD985、A1811、ARX788等等处于临床研究阶段，初期的研究结果也显示出不错的药物疗效，也期待这些药物能够给HER2阳性乳腺癌患者带来更多治疗的选择与希望。

 

 

目前国内外ADC药物的研究汇总

 

 

 

目前国内外ADC药物的研究汇总

 

 

 

乳腺癌诊疗一直处于肿瘤治疗的前沿，从最开始的“一刀切”化疗到“个体化”靶向治疗，HER2阳性乳腺癌见证了这一历史新征程。从HER2单克隆抗体类药物对HER2胞外区的抑制，到TKI类药物对细胞内信号通路的抑制，再到如今靶向HER2的ADC药物实现曲妥珠单抗「导航」狙击癌细胞等等，这些药物的迭代更新极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，给患者带来更多的治愈希望。

 

 

 

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蔡阳阳医生|撰文

丁林潇潇医生 尤秋婷医生|审核

常钰滢|排版