方医生专栏 | 乳腺癌化疗药基石——“红药水”蒽环类
时间:2021-12-03  浏览量:6087

“这次不用红色药水了吗,医生?”这句话可能大部分乳腺科医生都听过。

 

当中的红色药水所指的是乳腺癌化疗中最常使用的药物之一—蒽环类,是由于其经静脉配制后外观呈红色而得名。也因此原因,它是最为乳腺癌化疗患者所认知的药物。

 

乳腺癌化疗药物从20世纪70年代的环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶(有关内容请看前文《方医生专栏|乳腺癌辅助化疗元老—CMF方案》),到80年代的蒽环类药物,乳腺癌化疗有了很大的突破。

 

蒽环类药物常用的种类包括多柔比星(阿霉素)、表柔比星(表阿霉素)、吡柔比星和多柔比星脂质体。

 

接下来,我们继续从历史出发,一起回顾蒽环类药物重要的辅助化疗临床试验。

 

 


方医生专栏,知其所以然!

 

 


含蒽环类方案等效经典CMF的临床试验

 

1973年意大利Gianni Bonadonna等人的研究证实环磷酰胺和氨甲蝶呤加氟尿嘧啶(CMF)化疗有益于乳腺癌术后患者,随后一系列的研究,证明CMF方案能显著降低乳腺癌患者的复发以及死亡危险,奠定了CMF作为乳腺癌化疗的金标准地位。

 


Gianni Bonadonna(1934-2015)

图片来源:connection.asco.org

 

 

为了明确含蒽环类化疗方案与CMF方案的区别,1984年,Bernard Fisher等人开展了NSABP B-15试验。

 

研究纳入了1984-1988年共2194例他莫昔芬耐药、腋窝淋巴结阳性的患者,随机分成三组:

 

# 4个疗程AC(A:阿霉素60mg/m²;C:CTX 600 mg/m²,3周1疗程)

# 6个疗程CMF(C:100mg/m²;M:40 mg/m²;F:600mg/m²,4周1疗程)

# 4个疗程AC+3个疗程CMF

 

 

 

同样在1990年Bernard Fisher等人发表了NSABP B-16试验的结果,显示AC方案对他莫昔芬敏感、腋窝淋巴结阳性的患者也具有优势,从而初步奠定了蒽环类药物在乳腺癌治疗中的地位。

 


含蒽环类方案优于经典CMF的临床试验

 

 

1989年,加拿大国家癌症研究所Mark Levine等人的MA5试验纳入了1989-1993年共710例腋窝淋巴结阳性的绝经前乳腺癌患者,随机分为两组:

 

# 6个疗程CMF(C:100mg/m²;M:40 mg/m²;F:600mg/m²,4周1疗程)

# 6个疗程CEF(C:环磷酰胺75mg/m²;E:表柔比星60mg/m²;F:氟尿嘧啶500mg/m²,4周1疗程)

 


Mark Levine

图片来源:isom.ca

 

 

# 1998年公布了5年的随访结果:

 

CEF具有更好的5年无复发生存(RFS)(63%对比53%,P=0.009)和5年OS(77%对比70%,P=0.009)。

 

该试验10年随访结果同样显示CFE的优势,两组间的10年RFS(CEF:52%,CMF:45%)和10年OS(CEF:62%,CMF:58%)具有统计学差异。

 

在不良反应结果表明,CEF和CMF的急性白血病的发病率分别为1.1%和0.4%,充血性心衰的发病率分别为1.1%和0.3%。研究证实了辅助化疗CEF方案与CMF方案相比,可显著改善腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌患者的生存,且急性白血病和心脏远期毒副作用的发病都非常低。

 


图片来源:Levine MN, et al. J Clin Oncol, 2005,23(22):5166-5170.

 

 


蒽环类药物剂量-效应的临床试验

 

蒽环类药物具有心脏毒性,可抑制心肌细胞代谢,导致心肌炎、心内膜炎及心律失常,严重者可导致充血性心力衰竭。

 

为探索FEC最佳的剂量强度、密度和安全性。法国辅助治疗研究组Pierre Fumoleau等人的FASG 01研究纳入了1986-1990年共621例绝经前腋窝淋巴结阳性的术后乳腺癌患者,随机分成三组:

 

# 6个疗程FEC50(F:500mg/m²;E:50 mg/m²;C:500mg/m²;3周1疗程)

# 3个疗程FEC50

# 3个疗程FEC75(F:500mg/m²;E:75 mg/m²;C:500mg/m²;3周1疗程)

 

 


Pierre Fumoleau

图片来源:curie.fr

 

1990年,同样为法国辅助治疗研究组开展了FASG 05研究,比较6个疗程FEC100 (F:500mg/m²;E:100 mg/m²;C:500mg/m²;3周1疗程)与6个疗程FEC50 (F:500mg/m²;E:50 mg/m²;C:500mg/m²;3周1疗程) 对于腋窝淋巴结阳性,激素受体阴性乳腺癌患者的辅助治疗效果。

 

# 5年随访结果显示:

FEC100具有更好的疗效,FEC50和FEC100的DFS分别为54.8%和66.3%(P=0.03),OS分别为65.3%和77.4%(P=0.007),复发危险性降低了32%,而死亡危险性降低了31%。分组分析中还发现Her2阳性的患者增加表阿霉素剂量获益更大。

 

# 10年随访结果同样显示:

FEC100优于FEC50,FEC100和FEC50的DFS分别51%和45%(P=0.036),OS分别为55%和50%(P=0.038)。

 

与随访5年的资料相比,FEC100没有发生急性白血病新发病例,充血性心衰的发生率为1.1%,也没有因药物心脏毒性而死亡的病例。

 

FASG05试验结果证明了表柔比星的疗效随剂量的增加而明显提高,并且证实提高表柔比星剂量的化疗方案是安全可行的。

 

 

 结语

 

蒽环类药物不仅仅能用于术后辅助化疗,之后一系列的研究同样证实了它在新辅助化疗,以及晚期乳腺癌患者中具有卓越的疗效。

 

因此,蒽环类药物在乳腺癌化疗中占有极其重要的地位,成为患者心中的”红色药水”!

 

附言:由于篇幅关系未能详细介绍,当中还有许多蒽环类药物的重要临床研究未能介绍。

 

 

参考文献

[1] 邵志敏,沈镇宇,徐兵河. 乳腺肿瘤学[M].上海:复旦大学出版社,2018.

[2] Bonadonna G, et al. N Engl J Med, 1976,294(8):405-410.

[3] Bonadonna G, et al. N Engl J Med, 1995,332(14):901-906.

[4] Fisher B, et al. J Clin Oncol, 1990,8(9):1483-1496.

[5] Fisher B, et al. J Clin Oncol, 1990,8(6):1005-1018.

[6] Levine MN, et al. J Clin Oncol, 1998,16(8):2651-2658.

[7] Levine MN, et al. J Clin Oncol, 2005,23(22):5166-5170.

[8] Fumoleau P, et al. J Clin Oncol, 2003,21(2):298-305.

[9] French Adjuvant Study Group. J Clin Oncol, 2001,19(3):602-11.

[10] Bonneterre J, et al. J Clin Oncol, 2005,20;23(12):2686-93.

 

 

 

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方医生|撰文

尤秋婷医生|审核

常钰滢|排版

标签来源:化疗
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