靶向治疗|双靶,为治疗HER2阳性乳腺癌而生!
时间:2021-01-30  浏览量:5414

小叶在确诊了“左乳浸润性导管癌”,完成了左乳乳腺癌改良根治术后,从医生的口中得知:自己患的是HER2阳性乳腺癌!

 

起初,在听到这个消息的时候,小叶担心HER2阳性乳腺癌是一种很“难搞”的乳腺癌类型,但医生告诉小叶:目前有专门针对HER2阳性乳腺癌的靶向药物,HER2阳性乳腺癌并不可怕!小叶这才稍稍心安了点。

 

随后,医生向小叶介绍起HER2阳性乳腺癌的靶向治疗来。

 

靶向治疗,为“精准”而生

 

先问大家一个问题:打靶要怎么做,才能打得精准?很多人可能会说:“打靶技术好、瞄得准,自然就能打中!”

 

No!No!你们忽略了重要的一点——“靶心”!设想,如果靶上没有标记出靶心,那么技术再好的人,也不知道该瞄准哪个地方,“精准”自然也就无从说起了!所以,要想打靶打得准,首先需要有“靶心”,其次才是“瞄得准”!靶向治疗也是如此,先确定靶心,再瞄准射击!
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在上一篇科普文章中,我们为大家揭开了HER2的真面目,揭露了HER2是如何帮助癌细胞不断扩张它的“恶势力”。而早在1987年,加州大学洛杉矶分校医学院的Slamon Dennis团队就发现:HER2阳性乳腺癌患者癌细胞上的HER2数量,是正常标准的100倍!(不了解的读者,点这里即可直接阅读)

 

这也就是说:HER2阳性乳腺癌最大的危害在于其HER2的过度表达!想要治疗HER2阳性乳腺癌,就要从HER2下手。

 

事实上,由于HER2在癌细胞上过度表达,其数量明显大于正常细胞,所以,当我们针对性地抑制HER2的功能时,不会对癌细胞之外的正常细胞造成严重影响。

 

如此一来,HER2真可谓是治疗HER2阳性乳腺癌的“最佳靶心”!靶心确定了以后,我们就需要准备能瞄准靶心的“箭”了。

研究人员做了各种尝试,最终通过单克隆抗体制备技术,生产出了能瞄准HER2的“箭”——曲妥珠单抗,也就是我们常说的“赫赛汀”。曲妥珠单抗之所以能瞄准HER2,在于其能识别HER2细胞膜外的靶点——第4个功能域(D4)——并“牢牢”地与之相结合。曲妥珠单抗与癌细胞上的HER2结合之际,也就宣告着曲妥珠单抗与癌细胞之间的战役正式打响!

 

曲妥珠单抗VS癌细胞

 

战鼓雷鸣,曲妥珠单抗拿出了自己的看家本领,施展出了自己的三记“组合拳”,给了癌细胞重重的打击。

 

第一拳 激活抗体介导的细胞毒作用

曲妥珠单抗实质上是一种抗体,在与癌细胞上的HER2结合后,曲妥珠单抗会“释放信号”,通知自然杀伤细胞到“此处”汇合,然后与之联手,共同激活抗体介导的细胞毒作用(ADCC),杀伤癌细胞。

 

第二拳 切断信号传导

HER2形成二聚体后,会激活细胞内的PI3K/Akt、MAPK信号通路,给癌细胞的指挥中心——“细胞核”传达指令,调控肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡,进而帮助癌细胞扩张其“恶势力”!在该信号的传导过程中,曲妥珠单抗能“临门一脚”,有效阻断PI3K/Akt信号通路,从而减少癌细胞的增殖。

 

研究发现:曲妥珠单抗的这一作用主要是通过增强抑癌基因PTEN的磷酸酶的活性,抑制PI3K信号通路的传导来实现的。

 

第三拳 抑制血管的形成

血管内皮生长因子是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子,能促进血管内皮细胞的迁移、增殖和血管的形成。血管作为肿瘤的“营养专线”,肩负着为癌细胞输送营养物质的重任。

 

曲妥珠单抗能抑制血管内皮生长因子的生成,从而抑制血管的形成。此举无异于“断”了癌细胞的“食粮”,以致癌细胞最终只能被活活地饿死!

 

在曲妥珠单抗的拳拳攻击下,癌细胞被逐渐消灭,肿瘤“溃不成军”, HER2阳性乳腺癌患者的病情逐渐获得改善!

 

曲妥珠单抗的孪生兄弟

 

科研专家在研究HER-2的过程中,发现部分患者在使用了曲妥珠单抗之后,仍然会出现短期复发转移的情况。

专家们发现:在曲妥珠单抗将Her-2这个大门被封死之后,癌细胞会打开Her-1/Her-3/Her-4这些小门,继续发挥作用。

基于这一发现,科研专家们尝试研究新的药物,来堵住Her-1/Her-3/Her-4这些小门,提高靶向治疗的效果!而曲妥珠单抗的孪生兄弟——帕托珠单抗就此问世。

 

要堵门就不能单枪匹马,所以,帕托珠单抗自问世起,就是跟他的哥哥一起出现在“战场”上,这就是大名鼎鼎的双靶治疗。接受双靶新辅助治疗的患者,比单用曲妥珠单抗的患者治疗效果更好。而对于新辅助治疗效果不是很满意的,辅以术后双靶的治疗,能为整体的疗效提供更加牢靠的保障。

 

靶向药物面世后,打破了HER2阳性乳腺癌的治疗困境,提高了HER2阳性乳腺癌的生存率,为广大病友姐妹们带来了福音!然而,在曲妥珠单抗的推广和应用中,当人们欣喜于曲妥珠单抗的疗效时,也发现了它存在着不良反应,其中被谈及最多的就是“心脏毒性”。

 

曲妥珠单抗&心脏毒性

 

曲妥珠单抗在临床上应用了一段时间后,有小部分人出现了诸如左心功能不全、心律不齐、心肌病变等心脏功能损伤的情况,严重者还会发展为充血性心力衰竭,甚至是死亡。

 

后来经研究发现:这一情况是曲妥珠单抗的心脏毒性引起的。

 

心脏毒性

是指药物引发的心肌细胞损伤的现象,其中包括Ⅰ型心脏毒性(心肌细胞的破坏不可逆)、Ⅱ型心脏毒性(心肌细胞的破坏可逆)这两种类型。

看到这里大家会疑惑:曲妥珠单抗是如何影响心脏功能的?这种影响严重吗?

 

我们都知道:曲妥珠单抗是通过抑制HER2来发挥作用的。

 

在人体中,像是心肌细胞这些正常的细胞上也含有少量的HER2,虽然其数量远少于癌细胞上HER2的量,但有时不可避免还是会被曲妥珠单抗结合。心肌细胞上的HER2与曲妥珠单抗结合后,其正常的功能便会受到抑制。

 

在单独使用曲妥珠单抗进行靶向治疗的人群中,发生心脏毒性的概率是6%-9%,这个几率相对来说还是比较低的。

 

除此以外,曲妥珠单抗引发的是Ⅱ型心脏毒性,其所造成的心脏功能损伤是短暂的、可逆的!绝大多数人在完成靶向治疗后,心脏功能可“恢复如初”,所以无需过于担心。在未来的复查“日历”上多多注意心脏彩超的情况,就能很好地提防可能出现的问题。

 

虽说如此,但我们最好还是采取一定的措施来避免心脏毒性的发生,让心脏少受点罪。

 

那么,我们该怎么做呢?

 

01、在开始应用曲妥珠单抗之前,配合医生完成基本的检查,如体格检查、心电图、超声心动图等,评估心脏功能。

 

出现下面这几种情况的话,医生一般不推荐使用曲妥珠单抗进行靶向治疗:

■ 充血性心力衰竭
■ 心律不齐(高风险)
■ 心绞痛(需要药物治疗)
■ 瓣膜疾病(临床明显)
■ 透壁性梗死(心电图证实)
■ 高血压(控制不佳)

 

一般曲妥珠单抗也不会与红药水(蒽环类化疗药)等有明显心脏毒性的药物共同使用

 

02、在使用曲妥珠单抗的过程中,要按照医生的医嘱定期用药,如果期间出现特殊情况无法按计划用药的话,建议提前跟医生进行沟通。

 

此外,每间隔3个月到医院监测一次心功能,评估用药后心脏的情况。(在这期间医生会根据你的实际情况,适当调整监测的频率。)

 

03、在靶向治疗结束后的2年内,建议每6个月回医院复测一次心功能。


 

看完这篇文章后,想必大家对曲妥珠单抗的作用机理应该都有了基本的认识,而关于曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中具体是怎么应用的?我们将在下期文章中为大家一一解答!

 

参考文献

[1].中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识[J].中国癌症杂志,2019,29(12):993-1006.
[2]顾胜龙,赵蕊,应苗法,李明星.曲妥珠单抗对肿瘤靶向治疗的研究进展[J].基础医学与临床,2018,38(05):722-726.
[3]汪霖,孟祥宁.人类表皮生长因子受体2阳性肿瘤靶向药物研究进展[J].实用肿瘤学杂志,2016,30(03):266-270.

 

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刘乔宁|撰文
包浩世医生|审核
陈沐|排版
锐景创意|图源

标签来源:靶向治疗
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