乳腺癌 | “奥拉帕利” 乳腺癌治疗的奥运夺金之路
时间:2021-08-14  浏览量:2160

近日,2020年东京奥运会落下帷幕,中国奥运健儿奋勇直前,争金夺银,再次书写了辉煌。

 


紧跟时事,这期我们来讲被称之为肿瘤界的“奥林匹克”——PARP抑制剂“奥拉帕利”。

 

 

在我们的主角“奥拉帕利”出场前,我们先来了解下PARP抑制剂的靶点BRCA基因。

 

 

 01、BRCA是什么?

 

 

乳腺癌易感基因(BRCA,breast cancer susceptibility gene)是重要的抑癌基因,包括BRCA1和BRCA2。

 

BRCA1/2主要通过同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)途径参与DNA双链损伤修复。简单的说,BRCA基因就是DNA损伤修复的一个“修理工”。

 

当BRCA1/2基因发生了突变,就不能正常修复DNA复制过程中产生的错误,导致错误不断累积,细胞发生癌变。

 

而携带有BRCA基因突变的人群,患肿瘤的风险显著增高,尤其是乳腺癌和卵巢癌。病友们可以参考之前我们发布的文章。

 

→点击查看《乳腺癌|基因决定罹患乳腺癌?一文读懂BRCA1/2的基因密码》

 

 

 02、BRCA和PARP抑制剂之间有着怎样的渊源?

 

 

但细胞并不是只有BRCA这一个“修理工”。

 

PARP,全称为聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶(polyADP-ribose polymerase),可以通过DNA单链损伤修复来维持细胞的正常运作,是DNA损伤修复的另一个“修理工”。

 

以BRCA为代表的HRR负责DNA的双链损伤修复,PARP负责单链碱基损伤修复,两者组成正常细胞DNA损伤修复的“双保险”机制。不论是其中任何一重保险被破坏了,另一重仍然可以继续工作,不会导致细胞死亡。

 

 

 


 03、为什么BRCA突变的乳腺癌患者可以应用PARP抑制剂?

 

 

对于BRCA突变的乳腺癌细胞而言,其HRR途径存在缺陷,一旦PARP被抑制,“双保险”彻底被破坏,癌细胞的DNA就无法修复了。这就是PARP抑制剂+BRCA 基因突变的“合成致死”效应。

 

PARP抑制剂作为一种靶向药对于具有BRCA突变的乳腺癌细胞可进行精准打击。

 

 


▲ PARP抑制剂的作用机制

 

 

哪些患者建议做BRCA基因检测呢?

 

杨雅平医生在下面这篇科普文中进行了非常详细的讲解,请病友们移步~

 


→点击查看《乳腺癌|要做BRCA基因检测吗?一文读懂乳腺癌的遗传风险管理》

 

我们主要来讲一讲

 

PARP抑制剂的“元老”

奥拉帕利的进击之路!

 

 

OlympiAD是第一个在BRCA突变晚期乳腺癌中开展的研究,推动了乳腺癌精准医疗的脚步,该研究对比了口服PARP抑制剂奥拉帕利与标准化疗。

 

2017年6月在医学顶流期刊《新英格兰医学杂志》上发表了结果。

 

相较于化疗组,奥拉帕利组表现更佳:

 

● 无进展生存期(PFS,肿瘤控制时间)延长达7.0个月(7.0 vs 4.0个月);

● 疾病进展风险显著降低42% ;

● 客观缓解率(肿瘤明显缩小)达52%,显著高于化疗组(52% vs 23%)。

 

 

 

▲ 奥拉帕利组对比标准化疗组PFS

 

 

2018年1月12日, FDA正式批准奥拉帕利用于gBRCA突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者的治疗。

 

 

而PARP抑制剂并不止步于晚期乳腺癌患者,它同时向具有胚系gBRCA突变HER2-的早期乳腺癌发起了进攻。

 

 

OlympiA研究纳入了1836 例具有高危复发因素的gBRCA突变HER2阴性的早期乳腺癌患者,在手术和新辅助/辅助治疗后,1:1随机接受奥拉帕利单药或安慰剂治疗1年,中位随访2.5年,研究结果显示:

 


iDFS:无浸润性疾病生存 DDFS:无远处疾病生存 OS:总生存 HR:风险比率

▲ OlympiA研究者奥拉帕利组对比安慰剂组疗效

 

 

奥拉帕利将3年乳腺浸润性癌或死亡的风险降低了42%,远处疾病复发或死亡风险降低了43%。

 

 

2021年6月28日美国国家综合癌症网络(NCCN)将乳腺癌临床实践指南更新至2021年第5版。

 

 

根据OlympiA的优异结果,将 “对于高风险的早期HER2阴性乳腺癌伴胚系BRCA突变的患者,在接受新辅助/辅助化疗和局部治疗后,应接受一年的奥拉帕利辅助治疗” 写入了指南。

 

 

由此,开启了PARP抑制剂用于胚系BRCA突变乳腺癌辅助强化治疗的新篇章。

 


▲NCCN指南(2021.V5)中对奥拉帕利进行推荐

 

 

 

 04、奥拉帕利该怎么服用?

 

 

奥拉帕利片:300毫克口服,每天2次,连续服用。

 

  注:奥拉帕利现有片剂和胶囊(胶囊制剂尚未在中国申报上市)由于剂量和生物利用度不同,请勿按毫克直接用胶囊代替片剂。

 

但药虽好,也要注意不良反应!

 

奥拉帕利药物的整体耐受性良好,常见的不良反应包括胃肠道反应(恶心、呕吐)、疲劳、贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少及头痛等。

 

 

1~2级不良反应多发生在用药前3个月,3~4级不良反应发生率不高。建议患者在用药期间监测血常规,及时对不良反应进行干预。

 

 

 

 05、除了奥拉帕利外,还有哪些PARP抑制剂可以选择?

 

 

目前,美国食品药品监督管理局(FDA)获批的 PARP 抑制剂包括奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利和塔拉唑帕尼。

 

 

其中奥拉帕利及尼拉帕利获中国国家药品监督管理局 (NMPA) 批准。我国百济神州自主研发的 PARP 抑制剂帕米帕利胶囊也于2021年 5 月 7 日 NMPA 获批。

 

 


对于早期乳腺癌患者而言,复发转移就像一把悬于头顶的利剑。一旦从早期进展到晚期,生存质量便大大降低。

 

 

因此,降低高危患者的复发风险率是改善患者预后的重中之重。

 

 

大约5%的乳腺癌患者会携带gBRCA突变,而奥拉帕利有改善gBRCA突变早期乳腺癌预后的潜力,能给患者带来更多治愈的希望!

 

 

 

 


参考文献

[1]Tutt ANJ, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405.

[2]Robson M, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533.

 

 

本期奥拉帕利小科普,您有什么收获/心得吗?

欢迎在留言区与我们分享交流哦~

 

 

-本文为原创作品,转载须得授权,侵权必究-

 

蔡阳阳医生|撰文

丁林潇潇医生 尤秋婷医生|审核

常钰滢|排版

千库网 NCCN指南|图源


标签来源:基因检测
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