方医生专栏 | 乳腺癌靶向治疗先锋—曲妥珠单抗
时间:2022-02-05  浏览量:3728

靶向治疗是乳腺癌全身系统治疗的重要方法之一,相对于传统的化疗杀伤所有增殖周期的细胞而言,其药物能进入体内特异性选择与致癌位点相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,因此目标更精确。

 

靶向治疗如其名,是具有靶向性的,不会或很少波及肿瘤周围的正常组织细胞,毒副反应小,能明显提高患者的生活质量。

 

曲妥珠单抗(赫赛汀)是第一个用于临床的靶向治疗药物,在HER-2阳性乳腺癌患者治疗中具有里程碑式的意义。

 

接下来,我们继续从历史出发,一起回顾曲妥珠单抗的出现以及其重要的辅助治疗临床研究。

 

 


方医生专栏,知其所以然!

 

 


HER-2

 

人类表皮生长因子受体2(HER-2)是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。

 

1987年Dennis Slamon等人首先发现HER-2基因扩增或过表达与乳腺癌的发生、发展和预后相关,是肿瘤复发和生存期的独立预测因子。

 

HER-2在20-30%的乳腺癌中呈扩增或过表达,该亚型乳腺癌患者预后差,有较短的无病生存(DFS)和总生存(OS)。

 

同时,HER-2能够导致某些化疗药物以及内分泌治疗耐药,因此,HER-2是乳腺癌重要的预后因子以及治疗的理想靶点。

 


图片来源:rkefford.com.au

 

 


曲妥珠单抗

 

曲妥珠单抗是一种重组的人源化抗HER-2单抗。它可与HER-2细胞外区域结合,具有高度亲和力和特异性,能阻断HER-2而产生抗肿瘤作用。

 

曲妥珠单抗是第一个以HER-2为靶点的靶向治疗药物,1998年由美国食品与药物管理局批准上市。

 

曲妥珠单抗最初被批准用于HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗。

 

2001年Dennis Slamon等人发表了H0648g的临床研究结果,曲妥珠单抗联合紫杉醇的中位OS较单用紫杉醇延长6.9个月。

 


Dennis Slamon

图片来源:mdedge.com

 

2005年,Michel Marty等人报道了M77001,比较多西他赛联合曲妥珠单抗与多西他赛单药的疗效。

 

# 结果显示:联合组较单药组的总体反应率提高27%,中位OS从22.7个月延长至31.2个月,疾病进展时间从6.1个月延长至11.7个月。

 

以上研究奠定了曲妥珠单抗在晚期乳腺癌一线治疗中的地位,并推动了早期乳腺癌临床研究的迅速开展。

 

 


NSABP B-31和NCCTG N9831临床试验

 

美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)开展 B-31研究时间是2000年2月,是第一个启动的曲妥珠单抗辅助治疗研究。

 

NCCTG N9831临床基本相同于NSABP B-31临床研究,其目的皆为评估多柔比星+环磷酰胺(AC)序贯紫杉醇(T)联合曲妥珠单抗(H)对比单独化疗用于HER-2早期乳腺癌患者的疗效。

 

# 2005年报道了这两项研究联合分析的结果:由于NCCTG N9831试验B组的曲妥珠单抗并非和紫杉醇同时使用,因此在联合分析中,NCCTG N9831试验B组被排除。中位随访3.9年的结果显示,AC-PH组较AC-P组能显著改善患者的DFS和OS。

 


图片来源:researchtopractice.com

 

 

NSABP B-31和NCCTG N9831临床试验明确了AC-P方案联合曲妥珠单抗的治疗疗效,可显著改善HER-2阳性早期乳腺癌的DFS和OS,奠定了蒽环序贯紫杉类联合曲妥珠单抗的辅助治疗模式。

 

 


BCIRG 006 试验

 

鉴于临床前研究显示曲妥珠单抗与铂类及多西他赛由协同作用,以及对HER-2阳性转移性乳腺癌在紫杉醇联用曲妥珠单抗的基础上加用卡铂可进一步提高无进展生存。

 

因此,为比较多柔比星+环磷酰胺(AC)序贯多西他赛(T)联合或不联合曲妥珠单抗(H),与多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗(TCH)辅助治疗的疗效与安全性。

 

Dennis Slamon等人开展了BCIRG 006试验,研究纳入了2001-2004年共3222例HER-2阳性乳腺癌患者,随机分成三组:

 

◉ AC-T组

◉ AC-TH组

◉ TCH组

 


图片来源:slideplayer.com

 

 

 

BCIRG 006试验证实了使用曲妥珠单抗的AC-TH或TCH方案均较只用AC-T有更长的生存期,AC-TH和TCH方案的疗效相当,但TCH方案的心脏毒性发生率更低,因此,对于有心脏毒性风险因素的患者,TCH可以是优先方案。

 

2008年美国食品与药物管理局批准AC-TH和TCH方案用于HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗;NCCN指南也推荐此两个方案为HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗的可选方案。

 

 

 结语

 

靶向治疗的出现将肿瘤治疗推向了一个前所未有的新阶段。曲妥珠单抗作为首个针对HER-2靶点的药物,在新辅助、辅助以及复发转移性乳腺癌治疗中都表现出了显著的疗效。随着更多靶向药物的出现,如帕妥珠单抗、T-DM1、来那替尼、吡咯替尼等抗HER-2药物,将为更多的乳腺癌患者带来福音。

 

附言:由于篇幅关系,当中还有许多曲妥珠单抗重要的辅助治疗临床研究未能详细介绍。

 

 

参考文献

[1] 邵志敏,沈镇宇,徐兵河. 乳腺肿瘤学[M].上海:复旦大学出版社,2018.

[2] Slamon DJ, et al. N Engl J Med, 2001,344(11):783-792.

[3] Perez EA, et al. J Clin Oncol, 2011,29(25):3366-3373.

[4] Perez EA, et al. J Clin Oncol, 2014,32(33):3744-52.

[5] Perez EA, et al. J Clin Oncol, 2011,29(34):4491-4497.

[6] Slamon D, et al. N Engl J Med, 2011,365(14):1273-1283.

 

 

 

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方医生|撰文

尤秋婷医生|审核

常钰滢|排版

标签来源:靶向治疗
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